近幾年來(lái)奧希替尼在一線和二線治療中的應(yīng)用和知識(shí)的積累，復(fù)雜的耐藥性也逐漸顯現(xiàn)出來(lái)，識(shí)別這些耐藥性是未來(lái)治療方案的關(guān)鍵。在AURA研究和FLUARA研究的基礎(chǔ)上，奧希替尼先后獲得EGFRTKI治療進(jìn)展后EGFRT790M突變陽(yáng)性病人的二線治療和EGFR敏感突變病人的一線治療。奧希替尼于2019年在中國(guó)獲得EGFR敏感突變非小細(xì)胞肺癌批準(zhǔn)(NSCLC)病人的一線治療。奧希替尼給廣大病人帶來(lái)了新的選擇，新的希望，但是和其它靶向藥物一樣，仍然無(wú)法逃避耐藥的噩夢(mèng)。對(duì)奧希替尼的主要耐藥機(jī)制及相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)。EGFRT790M突變是第一代/第二代EGFRTKI耐藥性的主要機(jī)制，隨后，奧希替尼被開(kāi)發(fā)用來(lái)有選擇地抑制EGFRT790M和EGFR敏感突變，并顯示出良好的療效。在耐藥機(jī)制的基礎(chǔ)上，奧希替尼的成功應(yīng)用被認(rèn)為是靶向治療方案的成功范例。

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但是因?yàn)榛颊邆€(gè)人體質(zhì)不同，病情不同，耐藥性的發(fā)生時(shí)間可能與臨床數(shù)據(jù)不同，因此需要定期檢查。耐藥性產(chǎn)生后，患者需要與醫(yī)生溝通，醫(yī)生會(huì)制定下一步的治療方案。臨床上，患者對(duì)奧希替尼耐藥后，治療方案主要取決于奧希替尼的耐藥機(jī)制。奧希替尼耐藥機(jī)制大致可以分為兩類(lèi):靶向EGFR依賴機(jī)制和非靶向EGFR非依賴機(jī)制。根據(jù)臨床研究數(shù)據(jù)，奧希替尼的耐藥性一般在一年半左右。

奧希替尼對(duì)EGFR19,EGFR21號(hào)L858R,EGFR20ins,EGFRT790M突變有很好的效果，同時(shí)奧希替尼(奧西替尼)也是目前使用最多的肺癌腦轉(zhuǎn)靶向藥物之一，對(duì)于肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，包括腦膜轉(zhuǎn)移，腦膜疾病控制率為86%，中位有效緩解時(shí)間為18.9個(gè)月。EGFR依賴性耐藥性通常與額外的EGFR突變有關(guān)，這種突變破壞了奧希替尼的結(jié)合，因?yàn)樗ㄟ^(guò)變構(gòu)/構(gòu)象變化引起的結(jié)合位點(diǎn)變化；EGFR非依賴性機(jī)制主要與替代方式激活或異常下游信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)，但也與導(dǎo)致小細(xì)胞轉(zhuǎn)化的譜系可塑性有關(guān)。MET擴(kuò)增是奧希替尼治療中最常見(jiàn)的抗藥性脫靶機(jī)制。最近發(fā)表的早期實(shí)驗(yàn)表明，MET抑制劑與奧希替尼的結(jié)合在耐藥性出現(xiàn)時(shí)具有良好的效果。化療或靶向藥物也可用于臨床，但具體需要由醫(yī)生決定。不但可作為早期肺癌病人術(shù)后輔助治療，而且還能幫助中晚期肺癌病人在不影響生活質(zhì)量的前提下，帶瘤存活。

脫靶耐藥機(jī)制最為常見(jiàn)，包括MET擴(kuò)增和HER2。預(yù)計(jì)MET擴(kuò)增將發(fā)生在5%~20%的病人中，HER2擴(kuò)增將發(fā)生在8%以上的病人中。小細(xì)胞肺癌組織學(xué)轉(zhuǎn)化(5%~14%)也是一種值得注意的耐藥機(jī)制。獲得性耐藥機(jī)制主要有兩種：依賴EGFR通道的作用機(jī)制(on-tagert)比如EGFRT790M二次突變，EGFR非依賴性機(jī)制(脫靶，off-tagert)——利用旁路激活信號(hào)通道或其它通道轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞依賴EGFR信號(hào)通道。脫靶耐藥機(jī)制包括Ras或PI3K信號(hào)通道等下游信號(hào)通道的激活。EGFRT790M是EGFRTKI獲得性耐藥的主要依賴于EGFR途徑，EGFRT790M是EGFRD761Y等其他耐藥突變也可以發(fā)生在49%~63%的患者中，但并不常見(jiàn)。